Jos sinulla on liikaa glukoosia solun sisäisessä tilassa (intrasellulaarinen tila), maksa yrittää päästä siitä eroon valmistamalla rasvaa (Smith et al. 2019) ja samaan aikaan insuliini yrittää työntää uutta glukoosia jo täynnä oleviin soluihin. Maksa lähettää tätä uutta rasvaa VLDL (very low density lipoproteiini) muodossa muualle elimistöön. Näin syntyy viskeraalisen alueen rasva eli vaarallinen sisäelin rasva (rasvamaksa, rasvahaima, vatsanalaisrasva). Mikä biokemiallinen mekanismi johtaa tähän tilanteeseen? Kuinka solun sisäinen glukoosin määrä estää uuden glukoosin pääsyn solun sisään? Vastaus löytyy sitruunahappokierrosta eli Krebsin sykilstä.

Sitruunahappokierto

Ravintomme sisältää pääosin kolmea eri makroravinnetta – hiilihydraatteja, proteiinia ja rasvaa. Proteiinia voidaan myös muuttaa soluenergiaksi mutta pääosin proteiinit pilkkoutuvat aminohapoiksi, joita käytetään uusien proteiinien rakennuspalikoina. On olemassa myös välttämättömiä rasvahappoja mutta pääosin ravinnosta saatavat rasvahapot ja hiilihydraattien glukoosi käytetään energianlähteenä. Kuinka elimistömme muuttaa ravinnon soluenergiaksi eli ATP:ksi (adenosiinitrifosfaatti)?

Sitruunahappokierto tapahtuu soluorganellissa nimeltään mitokondrio. Glukoosi pilkkoutuu glykolyysi nimisen reaktion avulla pyruvaatiksi. Anaerobisessa tilanteessa, kun happea ei ole läsnä pyruvaatti muutetaan energiaksi ja lopputuotteena syntyy maitohappoa. Normaalissa tilanteessa happea on kuitenkin läsnä ja puhutaan aerobisesta soluhengityksestä. Tässä tilanteessa pyruvaatti hapettuu asetyylikoentsyymi A:ksi, joka siirtyy sitruunahappoketjuun muodostaen NADH:ta ja FADH2:ta, jotka ovat välttämättömiä elektroninsiirtäjä molekyylejä oksidatiivisessa fosforylaatiossa.

Jokainen kierros sitruunahappokierrossa tuottaa lähtöainetta nimeltä oksaloasetaatti. Oksaloasetaattia tarvitaan pitämään sitruunahappokierto jatkuvasti toiminnassa. Jokainen Asetyyli CoA tuottaa kaksi hiiltä, jotka konvertoituvat hiilidioksidiksi (Co2). Prosessi tuottaa 3 NADH:ta ja 1 FADH2:n yhdessä yhden ATP:n kanssa. Suoraan sitruunahappokierto ei tuota paljoakaan ATP:ta mutta kun reaktio jatkuu mitokondrion sisäkalvolle oksidatiiviseen fosforylaatioon, yhdestä glukoosista muodostuu noin 36 ATP:ta. Oksidatiivisen fosforylaation elektroninsiirtoketjussa tarvitaan elektroninsiirtäjä molekyylejä NADH- ja FADH2:ta.

Yleisesti aminohappoja ei käytetä ATP:n tuottoon. Kuitenkin joissain tapauksissa aminohappoja saattaa kertyä liikaa, jolloin aminohapon aminoryhmä (NH3) irroitetaan jäännöstuotteena ja syntyy ammoniumioni NH4+ joka erittyy virtsaan. Eri aminohapot astuvat sitruunahappokiertoon eri ”kohdista”. Esimerkiksi glutamaatti aminohappo tulee sykliin sisään alfa ketoglutaraattina.
Rasvat pilkkoutuvat glyseroliksi ja rasvahappoketjuiksi. Beta-oksidaatio reaktio pilkkoo rasvahappomolekyylit mitokondriossa muodostaen asetyyli-CoA:ta, joka siirtyy sitruunahappokiertoon.

Liikaa ATP:tä

Solun sisällä on juuri sen verran ATP:ta kun sen varasto antaa myöten. Kun varastot täyttyvät se ei ota enää glukoosia sisään. Solu säätelee ATP:n määrää negatiivisen takaisinkytkentä mekanismin avulla. Kun ATP:tä on liikaa se hidastaa koko kemiallista prosessia. Tällaisessa tilanteessa ATP inhiboi glykolyysia, pyruvaatin oksidaatiota sekä sitä kautta koko sitruunahappokiertoa. Suoranaisesti ATP ja sitraatti estävät fosfofruktokinaasi– entsyymin toimintaa, joka pysäyttää glykolyysin ja estää glukoosin konvertoitumasta pyruvaatiksi. ATP myös hidastaa pyruvaatti dehydrogenaasi entsyymin toimintaa, jolloin pyruvaatti ei pysty konvertoitumaan asetyyli CoA:ksi.

Tämä ainutlaatuinen mekanismi varmistaa, että ATP:tä tuotetaan vain sen verran kuin on tarpeellista mutta ei koskaan liikaa. Homeostaasi toimii mutta mitä sitten, jos me vain jatkamme glukoosin tuomista systeemiin (huono elämäntyyli, koko ajan syöminen jne…) huolimatta siitä, että negatiivinen takaisinkytkentä on päällä, eikä ole tarvetta tuottaa lisää ATP:tä?

Kun glukoosin pitoisuus soluissa ja solun ulkopuolella on suuri (huono elämäntyyli), glukoosin otto soluihin on vähentynyt. Tarvitaan enemmän ja enemmän insuliinia siirtämään suurentunutta glukoosi taakkaa solun ulkopuolelta solun sisälle. Tämä hyperinsulinemia tila johtaa insuliiniresistenssiin. Liiallinen glukoosin määrä johtaa liialliseen insuliinin määrään.

Periaatteessa mikä tahansa makroravinne voi aiheuttaa tämän ”ylivuototilan”, mutta proteiinien peptidi YY (PPY) ja rasvojen kolekystokiniini (CCK) kylläisyysmekanismit varmistavat, että näin pääsee käymään vain liiallisella hiilihydraattien kulutuksella.

Lähteet:
Smith G., et al. (2020) Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 130(3):1453-1460.